U Sjedinjenim američkim državama je 2008. godine, provedeno naučno istraživanje uzroka smrti, obdukcijama 58 preminulih od oko 50 miliona smrti širom svijeta, najvećeg pomora u 20. vijeku, epidemije nazvane `Španski grip`i skoro 100 godina kasnije, ustanovljeno da je najvjerovatniji uzrok smrti bila bakterijska, a ne virusna upala pluća. Bakterijska upala pluća izazvana vrlo vjerovatno dugotrajnim nošenjem maski za lice koje su od 1918. godine bile zakonom obavezne u “borbi protiv virusa”.
Iz zaključaka : “Većina smrtnih slučajeva u pandemiji gripa 1918–1919, vjerovatno je posljedica direktno sekundarne bakterijske upale pluća, uzrokovane uobičajenim bakterijama gornjeg respiratornog trakta. Manje značajni podaci iz naknadnih pandemija 1957. i 1968. u skladu su s tim nalazima.”
Članak je prevod originalnog teksta sa sajta “Nacionalni centar za informacije o biotehnologiji”, Američka nacionalna medicinska biblioteka – Nacionalni institut za zdravlje, objavljeno 2008-e godine a na dnu je u desnom uglu link ka tom izvornom tekstu…
Preovlađujuća uloga bakterijske upale pluća kao uzrok smrti kod pandemijske gripe: Implikacije na pripravnost za pandemijsku gripu…
doi: 10.1086 / 591708
Pozadina
Uprkos dostupnosti objavljenih podataka o 4 pandemije koje su se dogodile u proteklih 120 godina, malo je savremenih podataka o uzrocima smrti povezanim sa pandemijama gripe.
Metode
Ispitali smo relevantne informacije iz najnovije pandemije gripe koja se dogodila u doba prije upotrebe antibiotika, pandemije “španske gripe” 1918–1919. Ispitali smo presjeke plućnog tkiva dobivene tokom 58 obdukcija i pregledali patološke i bakteriološke podatke iz 109 objavljenih serija obdukcija u kojima je opisano 8398 pojedinačnih obdukcijskih istraživanja.
Rezultati
Postmortalni uzorci koje smo ispitivali kod ljudi umrlih od gripe tokom 1918–1919 ujednačeno su pokazali ozbiljne promjene koje ukazuju na bakterijsku upalu pluća. Bakteriološki i histopatološki rezultati iz objavljenih serija obdukcija jasno i dosljedno impliciraju sekundarnu bakterijsku pneumoniju uzrokovanu uobičajenim bakterijama gornjeg respiratornog trakta kod većine smrtnih slučajeva gripe.
Zaključci
Većina smrtnih slučajeva u pandemiji gripa 1918–1919 vjerovatno je posljedica direktno sekundarne bakterijske upale pluća uzrokovane uobičajenim bakterijama gornjeg respiratornog trakta. Manje značajni podaci iz naknadnih pandemija 1957. i 1968. u skladu su s tim nalazima. Ako je ozbiljna pandemijska gripa u velikoj mjeri problem virusno-bakterijske kopatogeneze, planiranje pandemije mora ići dalje od rješavanja samo virusnog uzroka (npr. Cjepiva protiv gripe i antivirusni lijekovi). Prevencija, dijagnoza, profilaksa i liječenje sekundarne bakterijske upale pluća, kao i zalihe antibiotika i bakterijskih vakcina, također bi trebali biti glavni prioriteti za planiranje pandemije.
Strategije pripremljenosti za pandemiju gripe u Sjedinjenim Državama [ 2 ] pretpostavljaju tri nivoa potencijalne ozbiljnosti koji odgovaraju pandemijama H1N1 „španske gripe“ (1918–1919), H2N2 „azijska gripa“ (1957–1958) i H3N2 „Hong“ Kong gripa ”(1968–1969), koji su odgovorni za 675 000 [ 3 ], 86 000 [ 4 ], odnosno 56 300 [ 5 ] viška smrtnih slučajeva u Sjedinjenim Državama. Ekstrapolacija podataka o pandemiji 1918–1919 na trenutni populacijski i starosni profil navela je zvaničnike vlade Sjedinjenih Država da planiraju više od 1,9 miliona viška smrtnih slučajeva tokom teške pandemije [ 2 ].
Važno pitanje vezano za spremnost za pandemiju ostaje bez odgovora: šta je ubilo ljude tokom pandemije 1918–1919 i kasnijih pandemija gripe? U sadašnjoj studiji ispitali smo rezane uzorke tkiva dobivene tijekom obdukcije od 58 žrtava gripe 1918–1919 i pregledali epidemiološke, patološke i mikrobiološke podatke iz objavljenih izvještaja za 8398 postmortalnih pregleda koji se odnose na ovo pitanje. Takođe smo pregledali relevantne informacije, prikupljene tokom 9 decenija, povezane sa cirkulacijom potomaka virusa iz 1918. godine. S nedavnom rekonstrukcijom pandemijskog virusa gripe 1918. godine, istražitelji su počeli ispitivati zašto je on bio toliko fatalan [ 6 , 7]. Na osnovu savremenih i modernih dokaza, ovdje zaključujemo da je infekcija virusom gripe A zajedno s bakterijskom infekcijom dovela do većine smrtnih slučajeva tokom pandemije 1918–1919.
METODE
Ispitivanje uzoraka tkiva od smrtnih slučajeva gripe 1918–1919
Pregledali smo klizače obojene hematoksilinom i eozinom izrezane iz blokova plućnog tkiva dobijene tokom obdukcije od 58 smrtnih slučajeva od gripe 1918–1919. Ovi materijali, poslati tokom pandemije iz različitih vojnih baza Sjedinjenih Država u Nacionalno skladište tkiva Instituta za patologiju oružanih snaga [ 8 – 10 ], predstavljaju sve poznate slučajeve gripe iz ove kolekcije za koje je dostupno plućno tkivo.
Zapisi o istraživanjima patologije i bakteriologije iz pandemije gripa 1918–1919
Pregledali smo literaturu o gruboj i mikroskopskoj patologiji i bakteriologiji gripa s kraja 19. i početkom 20. stoljeća, uključujući dokaze iz serije obdukcija 1918–1919 sa postmortalnim kulturama plućnog tkiva, uzorcima krvi (obično srčane krvi), pleuralnom tečnošću i uzorcima iz ostali odjeljci. U nastojanju da pribavimo sve publikacije koje možda izvještavaju o patologiji gripa i / ili bakteriologiji 1918–1919, pretraživali smo glavne bibliografske izvore [npr. 11 – 17] za radove na svim jezicima i sadržaj glavnih časopisa na engleskom, njemačkom i francuskom jeziku; osim toga, pretražili smo sve novine za koje smo utvrdili da li postoje dodatni citati. Iz više od 2000 takvih publikacija pažljivo smo ispitali 1539 izvještaja koji su sadržali ljudske patološke i / ili bakteriološke nalaze (puni bibliografski popis dostupan na http://www3.niaid.nih.gov/topics/Flu/1918/bibliography.htm), Od kojih je 109 dalo korisne bakteriološke informacije izvedene iz 173 serije obdukcija. Ove serije su izvijestile o 8398 pojedinačnih obdukcijskih ispitivanja poduzetih u 15 zemalja, koje se mogu okarakterizirati na sljedeći način: 96 postmortalnih serija plućnog tkiva, 42 serije krvnih kultura i 35 serija pleuralnih kultura. Kad su objavljeni kao dijelovi serije obdukcija, u naše smo analize uključili antemortem kulture uzoraka krvi i pleuralne tečnosti, koji su uglavnom dobijeni tokom terminalnih stadija bolesti. A priori smo stratifikovali podatke po vojnoj i civilnoj populaciji (vidi Diskusiju) i po kvalitetu rezultata kulture plućnog tkiva, smatrajući da su „kvalitetniji“ 68 serija obdukcija sa rezultatima kulture plućnog tkiva koje su izvijestile za sve obdukcije
REZULTATI
Pozadinski epidemiološki podaci o stopama smrtnosti od gripe u 1918–1919
Iako su se broj smrtnih listova s popisom srčanih i drugih kroničnih uzroka smrti povećavao u vremenskom okviru pandemije 1918–1919 [ 18 ], za sve dobne skupine smrt je bila uglavnom povezana sa upalom pluća i srodnim plućnim komplikacijama [ 13 , 14 , 18 – 20 ]. Pandemija je prouzrokovala krivulju smrtnosti specifičnu za dob u obliku slova W, koja je pokazala vrhove u dojenačkoj dobi, između 20-40 godina starosti i starijih osoba [ 3 , 21 ]. U svim starosnim skupinama mlađim od ~ 65 godina, stopa smrtnosti od gripe povišena je iznad onoga što bi se očekivalo na osnovu podataka iz prethodne pandemije „ruske gripe“ (1889–1893) [ 3, 22 , 23 ]. Povećana stopa smrtnosti u 3 visoko rizične starosne skupine uglavnom je bila posljedica povećane učestalosti bronhopneumonije, a ne povećane incidence gripe ili povećane stope smrtnih slučajeva bronhopneumonije [ 19 ]. Budući da se malo izvještaja o obdukciji i, prema našim saznanjima, nijedna serija obdukcije nije bavila drugim stanjima osim pretežno plućnih komplikacija, nepulmonalni uzroci smrti ovdje se ne uzimaju u obzir.
Histološki pregled plućnog tkiva žrtava iz 1918
Pregled rezanih dijelova plućnog tkiva iz materijala slučaja gripe 1918–1919 otkrio je, gotovo u svim slučajevima, uvjerljive histološke dokaze o teškoj akutnoj bakterijskoj pneumoniji, bilo kao dominantnu patologiju ili u vezi sa osnovnim patološkim karakteristikama za koje se sada vjeruje da su povezane s virusom gripe infekcija [ 10 , 24 ] (slika 1). Potonje uključuju nekrozu i deskvamaciju respiratornog epitela traheobronhijalnog i bronhiolarnog stabla, širenje alveolarnih kanala, hijalinske membrane i dokaze o obnavljanju bronhijalnog i / ili bronhiolarnog epitela [ 25 , 26 ]. Većina ispitanih slučajeva pokazala je asinhrone histopatološke promjene, u kojima su u žarišnim područjima zabilježene različite faze razvoja zaraznog procesa, od ranih bronhiolarnih promjena do ozbiljne bakterijske parenhimske destrukcije. Histološki spektar uočen u tim slučajevima odgovarao je karakterističnoj patologiji bakterijske upale pluća, uključujući bronhopneumoniju [ 10 , 24 – 33]: lobarna konsolidacija sa plućnom infiltracijom od strane neutrofila u pneumokoknoj pneumoniji; bronhopneumonični obrazac, edem i pleuralni izlivi kod streptokokne, a ponekad i pneumokokne upale pluća; i kod stafilokokne upale pluća, višestrukih malih apscesa sa izraženom neutrofilnom infiltracijom u dišnim putevima i alveolama [ 27 ]. Bakterije su često uočene u odjeljcima, često u velikom broju.
Primjeri postmortalnih presjeka pluća obojenih hematoksilinom i eozinom od 4 žrtve pandemije gripa 1918–1919 (vidi tekst). A, Tipična slika ozbiljne, raširene bakterijske bronhopneumonije sa transmuralnom infiltracijom neutrofila u bronhiolu i sa neutrofilima koji ispunjavaju zračne prostore okolnih alveola (originalno uvećanje, 40 ×). B, Masivna infiltracija neutrofila u zračni prostor alveola povezanih s bakterijskom bronhopneumonijom kao u A (originalno uvećanje, 200 ×). C, Bronhopneumonija sa intra-alveolarnim edemom i krvarenjem. Brojne su bakterije vidljive i u edemskoj tečnosti i u citoplazmi makrofaga (originalno uvećanje, 400 ×). D,Bronhopneumonija sa dokazima plućne popravke. Alveolarni epitel je hiperplastičan; intersticijska fibroza se vidi između alveola (originalno uvećanje, 200 ×).
Objavljeni patološki i / ili bakteriološki nalazi iz pandemije gripe 1918–1919
Iako je uzrok gripe osporavan 1918. godine, među stručnjacima je postojao gotovo univerzalni dogovor [npr. 20 , 27 – 33 ] da smrt gotovo nikada nije uzrokovao sam neidentificirani etiološki agens, već da je posljedica izravno od teške sekundarne upale pluća uzrokovane dobro poznati bakterijski “pneumopatogeni” koji su kolonizirali gornje dišne puteve (pretežno pneumokoki, streptokoki i stafilokoki). Bez ove sekundarne bakterijske upale pluća, stručnjaci su generalno vjerovali da bi se većina pacijenata oporavila [ 20 ]. Po tipu, obrascu i stopi smrtnosti, bakterijska upala povezana s gripom bila je tipična za upalu pluća koja je bila endemična u periodima kada gripa nije bila prisutna [ 25 ,28 , 33 , 34 ]. Kao što je gore opisano, u slučajevima kada je iz kulture uzet jedan plućni patogen, anatomsko-patološki tip upale pluća obično je odgovarao onome što se očekivalo. Bakterije su obično uočene u slučajevima upale pluća koju uzrokuje svaki od ovih patogena. Takvi nalazi odražavaju karakterističnu patologiju bakterijske upale pluća [ 10 , 25 , 27 ].
Iznenađujući aspekti smrtnih slučajeva upale pluća povezane sa gripom 1918–1919 uključivali su sljedeće: (1) velika incidencija sekundarne upale pluća povezane sa standardnim bakterijskim pneumopatogenima; (2) učestalost upale pluća koju uzrokuju i miješani pneumopatogeni (posebno pneumokoki i streptokoki) i druge mješovite bakterije gornjeg respiratornog trakta; (3) agresivnost bakterijske invazije na pluća, koja često rezultira „fenomenalnim“ [ 30 ] brojem bakterija i polimorfonuklearnih neutrofila, kao i opsežnom nekrozom, vaskulitisom i krvarenjem [ 20 , 32 , 33 ]; i (4) prevladavanje bronhopneumonije i lobularne upale pluća, za razliku od lobarne upale pluća, u skladu s difuznim predisponirajućim oštećenjem bronhiola [27-33].
Savremeni pogledi na prirodnu istoriju teške gripe tokom pandemije gripa 1918–1919
Ispitujući materijale za obdukciju gripa kod niza pacijenata u različitim fazama bolesti, patolozi su 1918–1919 identificirali primarnu leziju u ranoj teškoj upali pluća povezanu sa gripom kao deskvamativni traheobronhitis i bronhiolitis koji se difuzno proteže na cijelom pluću ili na većem dijelu plućnog stabla do alveolarnog kanali i alveole, povezani sa izbacivanjem ćelija bronhijalnog epitela u bazalni sloj, stvaranjem hijalinske membrane u alveolarnim kanalima i alveolama, te diktatnom širenjem [ 20 , 24 , 27 , 29 – 33 ].
Smatralo se da primarni „panbronhitis“ [ 35 ] odražava brzo širenje epitelne citolitičke infekcije čitavog bronhijalnog stabla [ 32 , 35 , 36 ]; smatralo se da je to dovelo do sekundarnog širenja enormnog broja bakterija duž ogoljelog bronhijalnog epitela na svaki dio bronhijalnog stabla, nakon čega su žarišne bronhiolarne infekcije prodrle u plućni parenhim. U teškim slučajevima viđena je sekundarna bakterijska invazija i zone vaskulitisa, kapilarne tromboze i nekroze u okolnim područjima oštećenja bronhiola. Kao što je vrijedilo za 58 slučajeva obdukcije koje smo pregledali (vidi gore), objavljene obdukcije za žrtve pandemije 1918–1919 uglavnom su pokazale histopatološku asinhronost [ 20]. Popravak, predstavljen ranom regeneracijom epitela, popravkom kapilara, a povremeno i fibrozom, bio je uobičajen u presjecima tkiva čak i u najfulminantnijim smrtnim slučajevima [ 20 , 27 , 32 ]. Među ≥60% osoba koje su preživjele tako tešku upalu pluća, ozbiljna kronična plućna oštećenja očito nisu bila uobičajena [ 37 , 38 ].
Bakteriološke studije u obdukcijskim serijama tokom pandemije gripa 1918–1919
Negativni rezultati plućne kulture bili su neuobičajeni u 96 identificiranih vojnih i civilnih serija obdukcija, u kojima je ispitano 5266 ispitanika (4,2% ukupnih rezultata) (tabela 1; puna bibliografska lista dostupna na http://www3.niaid.nih.gov/topics/Flu/1918/bibliography.htm ). U 68 visokokvalitetnih serija obdukcija, u kojima se mogla isključiti mogućnost neprijavljenih negativnih kultura, 92,7% obdukcijskih kultura pluća bilo je pozitivno na ≥1 bakteriju (tabela 1). Od ove 96 serija, 82 su prijavile pneumopatogene u ≥50% pregledanih pluća, bilo samostalno ili u rezultatima mješovite kulture koji su uključivali i druge bakterije (tabela 1). Takođe su zabilježeni napadi meningokokne upale pluća koji komplikuju gripu [ 39 ]. Uprkos višim stopama smrtnosti od vojnih slučajeva, razlike u učestalosti izolacije određenih bakterija iz kultura plućnog tkiva (tabela 1) i iz kulture krvi i tečnosti pleure ili empijema (podaci nisu prikazani) bili su minimalni. Mnoge serije bile su metodološki rigorozne: u jednoj studiji na približno 9000 ispitanika koji su praćeni od kliničke prezentacije gripe do rezolucije ili obdukcije [ 40 ], istraživači su sterilnom tehnikom dobili kulture bilo pneumokoka ili streptokoka od 164 od 167 plućnih tkiva uzorci. Bilo je 89 čistih kultura pneumokoka; 19 kultura iz kojih su oporavljeni samo streptokoki; 34 koji su dali smjese pneumokoka i / ili streptokoka; 22 koja je dala mješavinu pneumokoka, streptokoka i drugih organizama (istaknuti pneumokoki i nehemolitički streptokoki); i 3 koji su dali samo hemolitičke streptokoke. Nije bilo negativnih rezultata na kulturi pluća.
Tabela 1
Rezultat bakterijske kulture je serija obdukcija koja uključuje 96 postmortalnih kultura plućnog tkiva od žrtava pandemije gripa 1918–1919.
| Broj (%) kultura iz kojih je organizam oporavljen | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tip obdukcijske serije |
Broj rezultata |
Streptococcus pneumoniae |
Streptococcus hemolyticus |
Staphylococcus aureus |
Diplococcus intracellulare meningitidis |
Mješoviti pneumopatogeni |
Bacillus influenzae |
Ostale bakterije |
Nema rasta |
| Sva vojska ( n = 60) | 3515 | 855 (24.3) | 615 (17.5) | 263 (7.5) | 40 (1.1) | 707 (20.1) | 387 (11.0) | 484 (13.8) | 164 (4.7) |
| Svi civili ( n = 36) | 1751 | 380 (21.7) | 281 (16.0) | 164 (9.4) | 1 (<0,1) | 398 (22.7) | 132 (7.5) | 339 (19.4) | 56 (3.2) |
| Svi vojni i civilni ( n = 96) | 5266 | 1235 (23.5) | 896 (17.0) | 427 (8.1) | 41 (0.8) | 1105 (21.0) | 519 (9.9) | 823 (15.6) | 220 (4.2) |
| Sve kvalitetnije vojne i civilne jedinice a ( n = 68) | 3074 | 712 (23.2) | 553 (18.0) | 238 (7.7) | 21 (0.7) | 828 (26.9) | 144 (4.7) | 353 (11.5) | 225 (7.3) |
| Prevladavanje pneumopatogena nije potvrđeno ( n = 14) | 1115 | 209 (18.7) | 132 (11.8) | 52 (4.7) | 0 (0.0) | 24 (2.2) | 210 (18.8) | 402 (36.1) | 86 (7.7) |
BILJEŠKA. Bakterije su navedene pod zajedničkim imenima 1918. godine. Streptococcus pneumoniae je uzgajan i (ponekad) tipiziran antiserumima u tipove I, II, IIa, III i IV; Općenito se smatralo da tip IV sadrži niz „netipiziranih tipova“. Streptococcus hemolyticus vjerovatno u većini slučajeva odgovara Streptococcus pyogenes ; većina promatrača razlikovala je Staphylococcus aureus od Staphylococcus albus, ali u nekim slučajevima promatrači su primijetili samo „ Staphylococcus “, kojeg smo kategorizirali kao „aureus“ ako kontekst sugerira patogeni organizam. Diplococcus intracellulare meningitidis odgovaraNeisseria meningitidis. Bacillus influenzae odgovara Haemophilus influenzae . Pogledajte rezultate za detalje o kategorijama „miješani pneumopatogeni“ i „ostale bakterije“. Mnogi „drugi“ organizmi nesumnjivo su bili netipizirani pneumokoki i streptokoki. Podebljani tip označava najveći procenat.
U 14 od 96 serija obdukcija koje nisu izvijestile o prevladavanju plućnih pneumopatogena [ 29 , 36 , 41 – 53 ], pneumopatogeni su zajedno činili 37,4% umrlih od upale pluća. Preostali smrtni slučajevi povezani su zajedno s bilo kojom kulturom nepneumopatogenih „drugih bakterija“, poput nehemolitičkih i viridanskih streptokoka, „streptokoka koji proizvode zeleno“ [ 54 ], vjerojatno u velikoj mjeri odgovara α- hemolitičkim streptokokima, nekarakteriziranim diplostreptokokama, mikrokokus (Moraxella ) catarrhalis, Bacillus (Escherichia) coli, vrste Klebsiella i složene mješovite bakterije (36,1% kultura). Kulture su takođe davale Bacillus influenzae(18,8%) i bez rasta bakterija (7,7%). Ovi nalazi odražavaju stope bakterijske izolacije slične onima iz serije koja je izvijestila o prevladavanju pneumopatogena (iznad i iznadtabela 1), ali sa višim stopama izolacije za „ostale bakterije“, što nadoknađuje niže stope izolacije za pneumokoke, streptokoke i stafilokoke. Značajno je da antiserumi za tipizaciju pneumokoka nisu bili dostupni u 11 od ovih 14 studija, te da su mnoge uzgajane „druge“ bakterije prijavljene kao „gram-pozitivni diplokoki“, „streptokoki“ ili „diplostreptokoki“ (podaci nisu prikazani), u skladu s mogućnošću da su u ovoj ranoj eri bakterijskog tipiziranja neki od neidentificiranih organizama u kulturi možda bili pneumopatogeni.
Prevladavajući mikroorganizam koji koinficira u kulturama plućnog tkiva koji sadrži ≥1 pneumopatogena bio je Bacillus influenzae (u velikoj mjeri odgovara modernom Hemophilus influenzae ), organizam gornjih dišnih putova koji se često nalazi u čistoj kulturi uzoraka iz bilo kojeg anatomskog odjeljka [ 20 , 36 , 55 ] . Bacillus influenzae se obično pojavljivao rano u simptomatskoj gripi u vezi sa difuznim bronhitisom i / ili bronhiolitisom, ponekad se infiltrirajući u submukozu bronhija [ 35 ]; izazvao je serokonverziju [ 56 ], a zatim je obično zamijenjen drugim sekundarnim organizmima.
Kulture uzoraka krvi u 30 vojnih i 12 civilnih serija, koje su ispitale ukupno 1887 ispitanika (tabela 2), imali su pozitivne rezultate u 70,3% slučajeva i obično su sadržavali ili pneumokoke ili streptokoke u čistoj kulturi. Kulture pleuralne ili empiemske tečnosti, zabilježene u 23 vojne i 12 civilnih serija koje su ispitivale ukupno 1245 ispitanika (tabela 2), otkrili su streptokoke ili pneumokoke kao najčešće oporavljeni organizam u svim osim 7 serija: u 4 serije prevladavali su mješoviti pneumopatogeni, au 3 serije prevladavali su Staphylococcus aureus . Većina ispitanika s pozitivnim rezultatima kulture u serijama krvi i pleure ili empiema tečnosti također su uzgajali ≥1 pneumopatogena u uzorcima iz pluća (podaci nisu prikazani).
Tabela 2
Rezultat bakterijske kulture je serija obdukcija koja uključuje kulturu krvi i pleuralne tečnosti ili tečnosti empijema od žrtava epidemije gripa 1918–1919.
| Broj (%) kultura iz kojih je organizam oporavljen | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tip obdukcijske serije |
Broj rezultata |
Streptococcus pneumoniae |
Streptococcus hemolyticus |
Staphylococcus aureus |
Diplococcus intracellulare meningitidis |
Mješoviti pneumopatogeni |
Bacillus influenzae |
Ostale bakterije |
Nema rasta |
| Kultura krvi ( n = 42) | |||||||||
| Svi vojni i civilni | 1887 | 509 (27.0) | 377 (20.0) | 68 (3.6) | 5 (0.3) | 28 (1.5) | 61 (3.2) | 278 (14.7) | 561 (29.7) |
| Kultura pleuralne tečnosti ili tečnosti empijema ( n = 35) | |||||||||
| Svi vojni i civilni | 1245 | 263 (21.1) | 539 (43.3) | 59 (4.7) | 0 (0.0) | 74 (5.9) | 21 (1.7) | 45 (3.6) | 244 (19.6) |
BILJEŠKA. Bakterije su navedene pod zajedničkim imenima 1918. godine. Streptococcus pneumoniae je uzgajan i (ponekad) tipiziran antiserumima u tipove I, II, IIa, III i IV; Općenito se smatralo da tip IV sadrži niz „netipiziranih tipova“. Streptococcus hemolyticus vjerovatno u većini slučajeva odgovara Streptococcus pyogenes ; većina promatrača razlikovala je Staphylococcus aureus od Staphylococcus albus, ali u nekim slučajevima promatrači su primijetili samo „ Staphylococcus “, kojeg smo kategorizirali kao „aureus“ ako kontekst sugerira patogeni organizam. Diplococcus intracellulare meningitidis odgovaraNeisseria meningitidis. Bacillus influenzae odgovara Haemophilus influenzae . Pogledajte rezultate za detalje o kategorijama „miješani pneumopatogeni“ i „ostale bakterije“. Mnogi „drugi“ organizmi nesumnjivo su bili netipizirani pneumokoki i streptokoki. Podebljani tip označava najveći procenat.
Od izolata pneumokoka iz 2007. godine, 874 (43,5%) su serotipizirani aglutinacijom. Tip I izolovan je od 124 (14,2%) od 874 ispitanika; tip II od 163 (18,6%); tip IIa od 26 (3,0%); tip III od 184 (21,1%); i tip IV, kategorija koja sadrži raznolike i, u to vrijeme, netipične organizme, sa 377 (43,1%).
Patološke i bakteriološke informacije dobijene iz kasnijih slučajeva pandemije i sezonske gripe
Virusi koji su uzrokovali pandemiju 1957. i 1968. bili su potomci virusa iz 1918. u kojem je ponovnim sortiranjem stečeno 3 (virus iz 1957.) ili 2 (virus iz 1968.) novih ptičjih genskih segmenata [ 21 ]. Iako je niža patogenost rezultirala mnogo manje smrtnih slučajeva, a time i manje obdukcija, većina smrtnih slučajeva od 1957–1958. Pripisuje se sekundarnoj bakterijskoj pneumoniji, kao što je to bio slučaj 1918. godine. Staphylococcus aureus, relativno mali uzrok smrtnih slučajeva 1918. godine, bio je dominantan u kulturi rezultati iz 1957–1958 [ 21 , 57 – 61 ], a negativne kulture plućnog tkiva bile su češće, vjerojatno kao rezultat široke primjene antibiotika [ 57 , 58 ,61 ]. Nekoliko relevantnih podataka iz pandemije 1968–1969 (vidi dolje) u skladu je s informacijama iz ranijih pandemija 20. vijeka.
Studije humane traheobronhijalne biopsije provedene od epidemije 1957-1958. Okarakterizirale su prirodnu istoriju infekcije virusom gripe kao brzi (u roku od 24 sata) razvoj nekroze bronhijalnog epitela, očuvanje bazalnog sloja, ograničeni upalni odgovor i dokazi o brzom oporavku [ 62 ], u skladu sa zapažanjima patologa 1918–1919.
RASPRAVA
U najnovijoj pandemiji gripe koja nije uključivala upotrebu antibiotika za suzbijanje bakterija (pandemija 1918–1919), histološki i bakteriološki dokazi sugeriraju da je velika većina smrtnih slučajeva gripe rezultat sekundarne bakterijske upale pluća. Uvjerljivi dokazi za ovaj zaključak uključuju ispitivanje 58 prerezanih i ponovno pripremljenih uzoraka obdukcije koji su pokazali promjene u potpunosti u skladu s klasičnim opisima opsežne bakterijske upale pluća [ 25 ], rezultate kulture iz brojnih međunarodnih serija obdukcija i dosljedne epidemiološke i kliničke nalaze (tabela 3).
Tabela 3
Sažetak dokaza iz pandemije gripe 1918–1919 u skladu sa zaključkom da je uzrok većine smrtnih slučajeva bakterijska pneumonija, a ne primarna virusna upala pluća.
| Dokazi po vrstama | Relevantne reference |
|---|---|
| Patološki dokazi | |
| Većina obdukcija otkrila je ozbiljnu bakterijsku upalu pluća uzrokovanu uobičajenim gornjim respiratornim organizmima | {20, 27–33} |
| Po tipu, obrascu i stopi smrtnosti, bakterijska upala pluća povezana sa gripom, uključujući hroničnu lobarnu upalu pluća, bila je tipična za upalu pluća u periodima kada gripa nije bila prisutna; prevladavala je bronhopneumonija, povezana sa difuznim „panbronhitisom“ | [25, 28, 33, 34] |
| Na obdukciji je bilo evidentno rano i / ili opsežno saniranje onoga što se danas smatra primarnim virusnim promjenama; ozbiljne posljedice kod preživjelih upale pluća bile su minimalne | [20, 30, 32] |
| Patološka slika bakterijske bronhopneumonije povezane sa gripom u 1918–1919 bila je snažno slična onim smrtnim slučajevima ospica – bakterijske epidemije bronhopneumonije iz 1917–1918. | [20, 27, 63] |
| Mješovita upala pluća povezana sa pneumopatogenom bila je smrtnija od upale pluća sa jednom pneumopatogenom | [29] |
| Slučajevi upale pluća imali su jednoliko difuzni i opsežni traheobronhitis i / ili bronhiolitis, čija je težina korelirala sa težinom upale pluća u stepenu i anatomskoj lokaciji | [29] |
| Demografski i / ili epidemiološki dokazi | |
| Većina slučajeva gripe bila je tipična za danas viđene slučajeve: blagi, nekomplicirani i povezani s potpunim oporavkom | [13-17] |
| Mortalitet u svim dobnim skupinama povezan je sa stopom bakterijske upale pluća, a ne sa stopom napada gripe ili stopom smrtnosti od upale pluća | [19, 21] |
| Djeca od 5 do 15 godina u periodu 1918–1919 imala su najviše stope napada, ali najniže stope smrtnosti, slične niskim stopama viđenim 1889–1893 i neposredno prije i nakon pandemije 1918–1919 – stope naizgled nisu u skladu sa virusnom virulencijom | [14, 21] |
| Stope incidencije upale pluća povezane sa gripom i stope smrtnosti od gripe bile su znatno veće u američkim vojnim kampovima, koji su imali bakterijske “kolonizacijske epidemije” | [63] |
| Prosječno vrijeme od pojave gripe do pojave upale pluća u krajnje fatalnim slučajevima (~ 10 dana) može biti više u skladu s bakterijskom nego virusnom upalom pluća | [29] |
| Dokazi o odgovoru na liječenje | |
| Skoro univerzalno zapažanje da je strogi odmor u krevetu rano u toku nekomplicirane gripe spriječio upalu pluća i smrt, u skladu je s učinkom izolacije od nosača bakterijskih patogena | [13, 14] |
Pitanje da li je patogeneza teške upale pluća povezane s gripom prvenstveno bila virusna (tj. Pretpostavlja se da je nepoznato etiološko sredstvo 1918. godine) ili je kombinacija virusnih i bakterijskih sredstava pažljivo razmatrana od strane patologa u periodu 1918–1919, bez konačnog rješenja [ 26 , 33 ]. Tome se pristupilo početkom 1930-ih, kada je Shope objavio seriju eksperimentalnih studija koje su uključivale upravo otkriveni virus svinjske gripe A: teška bolest na životinjskom modelu nastala je samo kada su virus i Hemophilus influenzae suis davani zajedno [ 67]. 1935. godine, Brightman je proučavao kombiniranu humanu gripu i streptokoknu infekciju u modelu inostrane inokulacije tvora. Iako niti jedno sredstvo nije bilo patogeno kada se daje samo, u kombinaciji su bile vrlo fatalne [ 68 ]. U rezus majmuna virusi humane gripe davani intranazalno nisu bili patogeni, ali bi se mogli stvoriti nazofaringealnim ukapavanjem inače nepatogenih bakterija [ 69 ]. Tokom 1940-ih, dodatna ispitivanja na tvorovima, miševima i štakorima ustanovila su da je virus gripa u kombinaciji sa bilo kojom od nekoliko pneumopatskih bakterija djelovao sinergijski da bi proizveo ili veću incidenciju bolesti, veću stopu smrtnosti ili skraćeno vrijeme do smrti [ 70 – 73]; ti bi se efekti mogli ublažiti ili eliminirati ako se antibiotici daju ubrzo nakon uspostavljanja kombinirane infekcije [ 73 ]. Noviji podaci sugeriraju da vakcinacija protiv gripe može spriječiti bakterijske bolesti [ 74 ].
Kao što je nedavno pregledao McCullers [ 75 ], niz eksperimentalnih istraživanja tokom posljednje 3 decenije identificirao je moguće mehanizme pomoću kojih koinfekcija s virusom gripe i bakterijama može utjecati na patogenost. Uključuju izloženost receptorima za adherenciju bakterija izazvanu virusnom neuraminidazom (NA); bakterijska povišena regulacija infekcije gripom izazvana NA; osetljivost izazvana interleukinom 10 na pneumokoke i moguće stafilokoke [ 76 ]; efekti interferona tipa 1 [ 77 ]; virusni efekti PB1-F2, čiji su proaptotički i mitohondriopatski efekti povezani s pojačanom bakterijskom infekcijom [ 78 ]; i desenzibilizacija izazvana virusom na bakterijske ligande nalik Toll-u [ 79 ].
Vjerujemo da je težina 90 godina dokaza (tabela 3), uključujući izuzetan, ali uglavnom zaboravljen rad ranijih generacija patologa, ukazuje na to da je velika većina plućnih smrtnih slučajeva od pandemijskih virusa gripe rezultat loše razumijevane interakcije između zaraženog virusa i sekundarnih infekcija zbog bakterija koje koloniziraju gornji respiratorni trakt . Podaci su u skladu s prirodnom poviješću u kojoj se virus, visoko citopatičan do bronhijalnih i bronhiolarnih epitelnih stanica, brzo i difuzno širi niz respiratorno stablo, oštećuje epitel dovoljno da razbije mukocilijarnu barijeru za širenje bakterija i ako je u stanju steći pristup distalnom respiratornom stablu – možda na osnovu afiniteta receptora [ 80] — Stvara i direktan put za sekundarno širenje bakterija i okruženje (nekroza ćelija i proteinska tekućina za edeme) povoljno za rast bakterija. Ostaje neriješeno da li kokolonizujući, nepneumopatski organizmi gornjeg respiratornog trakta, kao što je Bacillus (Hemophilus) influenzae, igraju sporednu ulogu ili su samo nevini promatrači. Neizvjesno je zašto je Hemophilus influenzae bio mnogo manje istaknut 1957–1958 i nakon toga, ali ovaj fenomen se može odnositi na upotrebu antibiotika, a posljednjih godina i na vakcinaciju djece protiv Hemophilus influenzae b .
Izuzetna ozbiljnost pandemije iz 1918. godine ostaje neobjašnjiva. Da su uzroci smrti uključivali toliko različitih bakterija, samih ili u složenim kombinacijama, argument protiv specifičnih virulentnih bakterijskih klonova. Patološki i bakteriološki podaci izgledaju u skladu s kopatogenim svojstvima samog virusa, možda povezanim s rastom virusa, sposobnošću širenja ćelija u ćeliju, ćelijskim tropizmom ili ometanjem ili indukcijom imunoloških odgovora. Određeni posmatrači vjerovali su da je kotransmisija agensa gripe i pneumopatogenih bakterija odgovorna za mnoge teške i fatalne slučajeve, posebno tokom vrhunca smrtnosti i smrtnosti slučajeva od oktobra do novembra 1918. [ 81]. Pretpostavljamo da bi bilo koji virus gripe pojačanog kapaciteta za širenje i oštećenje bronhijalnih i / ili bronhiolarnih epitelnih stanica, čak i u prisustvu netaknutog brzog reparativnog odgovora, mogao ubrzati pojavu teške i potencijalno fatalne bakterijske upale pluća zbog prevladavajuće gornje respiratorne –Privlačiti bakterije.
U modernoj eri, široko rasprostranjena upotreba antibiotika i uspostavljanje tretmana intenzivne nege koji produžavaju život otežavaju nego što je bilo 1918. godine dokumentovanje važnosti bakterijske infekcije pluća za smrtnost povezanu sa gripom. Na obrasce upale pluća povezane sa gripom sada može utjecati primjena pneumokoka, vakcine Hemophilus influenzae b i meningokoka, a slučajevi se obično javljaju kod starijih osoba, koje se rijetko podvrgavaju obdukciji. Pandemija gripe 1968. bila je blaga, a istraživanja obdukcije bila su rijetka [ 21 ]. I dalje se identificiraju smrtni slučajevi virusne upale pluća povezane sa gripom koji se smatraju „primarnim“ (tj. Sa malim ili nikakvim rastom bakterija) [ 82 , 83]; međutim, čini se da je njihova incidencija niska, čak i u vrhovima pandemije. Pitanje patogeneze upale pluća povezane sa smrtonosnim gripom ostaje i dalje važno; činjenica da čak i ozbiljna oštećenja tkiva izazvana virusom obično prate brzi i opsežni popravci [ 20 , 26 ] sugerira da bi rano i agresivno liječenje, uključujući antibiotike i intenzivnu njegu, moglo spasiti većinu pacijenata [ 84 , 85 ], a također podvlači značaj prevencije i profilakse.
Pandemija 1918. i naknadne pandemije razlikovale su se u odnosu na spektar i opseg sekundarne bakterijske upale pluća (npr. Prebacivanje prevalencije tokom antibiotske ere na pretežno stafilokoknu sekundarnu upalu pluća, za razliku od streptokokne, pneumokokne i mješovite sekundarne upale pluća; smanjena uključenost Bacillus [Hemophilus] influenzae), što sugerira da dodatni faktori utječu na nivo morbiditeta i mortaliteta gripe. To može uključivati upotrebu antibiotika i antivirusnih sredstava, stopu vakcinacije protiv gripe i bakterija, demografske i socijalne faktore. Starenje stanovništva u Sjedinjenim Državama, sve veći broj osoba koje žive u ustanovama za starije osobe i broj osoba koje su imunosupresivne ili su pogođene srčanim bolestima, bubrežnim bolestima i / ili dijabetes melitusom svi predstavljaju potencijalne faktore koji mogu promijeniti profil morbiditeta i smrtnosti tokom buduće pandemije. Na primjer, starije osobe u staračkim domovima imaju rizik od upale pluća izazvane enteričkim organizmima, a ponekad i nozokomijskim organizmima otpornim na lijekove. Širenje bakterija kao što je Staphylococcus aureus otporan na meticilini visoko patogeni klonovi Streptococcus pyogenes predstavljaju općenitiji rizik [ 86 ].
Ne može se predvidjeti virusna etiologija i vrijeme sljedeće pandemije gripe [ 87 ]. Ako je, kao što se neki plaše, buduću pandemiju izazvao derivat trenutnog visoko patogenog ptičjeg virusa H5N1, lekcije iz prethodnih pandemija možda neće biti strogo primjenjive. Iako su histopatološke informacije o trenutnim humanim infekcijama H5N1 rijetke [ 10 ], njegovi patogeni mehanizmi mogu biti atipični jer je virus slabo prilagođen ljudima [ 88 ] i zato što su, u određenim eksperimentalnim životinjskim modelima [npr. 89 ], neki sojevi izazvali ozbiljne patologija koja se razlikuje od nalaza povezanih s cirkulirajućim virusima humane gripe (koji u tim modelima izazivaju bolest nalik na samoograničenu sezonsku gripu kod ljudi [90 ]). Međutim, ako bi se virus H5N1 u potpunosti prilagodio ljudima, kliničko-patološki spektar pridruženih bolesti mogao bi postati sličniji onome iz prethodnih pandemija.
Ako je sljedeću pandemiju uzrokovan virusom prilagođen čovjeku, sličan onome koji je prepoznat od 1918. godine, vjerujemo da će se infekcija vjerojatno ponašati kao u prošlim pandemijama, ubrzavajući tešku bolest povezanu s prevladavajućim kolonizirajućim bakterijama. Nedavni pregledi raspravljali su o važnosti novih i poboljšanih antivirusnih lijekova protiv gripe i cjepiva protiv gripe u kontroli pandemije [ 84 , 91 , 92 ]. Ovaj nas rad navodi na zaključak da pored ovih kritičnih napora, prevencija, dijagnoza, profilaksa i liječenje bakterijske upale pluća, kao i zalihe antibiotika i bakterijskih vakcina [ 84 , 85 , 93], trebao bi biti među najvišim prioritetima u planiranju pandemije. Ohrabreni smo što agencije i pojedinci odgovorni za takve planove već razgovaraju i provode takva razmatranja [ 94 , 95 ].
Zahvalnice
Zahvaljujemo Betty Murgolo i osoblju biblioteke Nacionalnog instituta za zdravstvo (NIH) na opsežnim istraživačkim naporima u pronalaženju publikacija, te osoblju Odjeljenja za historiju medicine, Nacionalnoj medicinskoj knjižnici NIH, na dodatnoj podršci istraživanju biblioteka. Takođe zahvaljujemo dr Cristini Cassetti i dr Andresi Scollard, DDS, na prevođenju radova na talijanski jezik i portugalskog jezika; Dr Hillery A. Harvey za naučnu pomoć; i Gregory K. Folkers, MS, MPH, za korisnu raspravu i uredničku pomoć. John J. McGowan, doktor nauke i osoblje Nacionalnog instituta za alergiju i zarazne bolesti (NIAID) Projekt digitalnih arhiva pandemijske gripe pružili su značajnu pomoć u organizaciji i indeksiranju istorijskih rukopisa.
Fusnote
Finansijska podrška: Intramuralni program istraživanja Nacionalnih zdravstvenih instituta; Nacionalni institut za alergije i zarazne bolesti.
Potencijalni sukobi interesa: nije prijavljen.
Djelomično predstavljeno: Godišnji sastanak Američkog epidemiološkog društva za 2006. godinu, Berkeley, Kalifornija, 30. marta 2006; i godišnji sastanak Američkog epidemiološkog društva za 2007. godinu, Boston, Massachusetts, 26. marta 2007.
